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查理·海勒（拉米·马雷克 Rami Malek 饰）是美国中央情报局一名才华横溢但性格极其内向的密码破译员，在兰利总部的一间地下办公室工作。当他的妻子萨拉（瑞秋·布罗斯纳安 Rachel Brosna
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夏洛克·福尔摩斯卷入了一场涉及宿敌莫里亚蒂教授的邪恶阴谋，最终与一位母亲最近被谋杀的年轻美国土著妇女阿米莉亚·罗哈斯联手。在他们合作破案的过程中，阿米莉亚也开始证明这位大侦探就是她失散多年的父亲。